Autoimmunologiczna proteinoza pęcherzyków płucnych (aPAP) jest rzadką miąższową chorobą płuc charakteryzującą się gromadzeniem się surfaktantu w drogach oddechowych z wysokim poziomem przeciwciał czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) we krwi.
Choroba prowadzi do hipoksemicznej niewydolności oddechowej. Płukanie całego płuca (WLL) jest uważane za terapię pierwszego rzutu, ale procedura może być dość wymagająca, szczególnie dla dzieci . Ostatnio opisano alternatywne opcje leczenia wziewnym GM-CSF, ale nie ma zgody co do standardowego leczenia. Opisujemy tutaj wyjątkowy przypadek 14-letniego pacjenta, u którego z powodzeniem leczono WLL, a następnie inhalacje molgramostymem – nowym rekombinowanym ludzkim GM-CSF (rhGM-CSF).
Mielokateksja jest bardzo rzadką postacią przewlekłej dziedzicznej neutropenii wynikającej z upośledzenia mechanizmu uwalniania neutrofili w szpiku kostnym.
Rekombinowane ludzkie czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (molgramostym) i granulocytów (filgrastym, lenograstym) uwalniają dojrzałe granulocyty ze szpiku kostnego. Opisujemy 43-letnią kobietę cierpiącą na mielokateksję, u której bezwzględna liczba neutrofili waha się między 0,03 a 1,35 × 109/l. W okresie przed wprowadzeniem cytokin pacjent miał ponad 80 poważnych epizodów zakaźnych.
- Od 1991 roku infekcje u tego pacjenta leczy się cytokinami podawanymi w połączeniu z antybiotykami. Początkowo otrzymywała podskórnie molgramostym w dawce dobowej 5 μg/kg, co stymulowało uwalnianie granulocytów ze szpiku kostnego, umożliwiając w ten sposób skuteczne leczenie infekcji.
- Po rozwoju nadwrażliwości molgramostym zastąpiono filgrastymem. W końcu lenograstim został poddany próbie. W przypadku wszystkich trzech cytokin liczba neutrofili u pacjenta zawsze osiągała prawidłowe wartości już po 4 godzinach od podskórnego podania leku w dawce 5 μg/kg, najwyższe poziomy neutrofili zmierzono po 24 godzinach od wstrzyknięcia, a liczba neutrofili ponownie blisko wartości wyjściowej 72 godziny po zabiegu.
- Niewielka neutropenia wystąpiła 48 godzin po zastosowaniu filgrastymu. Uważamy, że wszystkie trzy cytokiny są równie skuteczne w zwiększaniu liczby neutrofili we krwi żylnej pacjentów z mielokateksją.
- Zastosowanie kombinacji G-CSF i GM-CSF w porównaniu z samym G-CSF po cyklofosfamidzie (4 g/m2) porównano w dwóch randomizowanych badaniach III fazy, obejmujących 120 pacjentów.
- W badaniu A 60 pacjentów otrzymywało 5 x 2 μg/kg/dzień G-CSF i GM-CSF w porównaniu z 5 μg/kg/dzień G-CSF. W badaniu B 60 pacjentów otrzymywało 2,5 x 2 μg/kg/dobę G-CSF i GM-CSF w porównaniu do samego G-CSF (5 μg/kg/dobę). W celu zebrania co najmniej 5 x 10(6)/kg komórek CD34 w maksymalnie trzech wielkoobjętościowych leukaferyzach (LK), w badaniu A przeprowadzono 123 LK, wykazując znacznie większą liczbę pacjentów osiągających 10 x 10(6 )/kg komórek CD34 (21/29 w ramieniu G+GM-CSF vs 11/27 w ramieniu G-CSF, p=0,00006).
- W badaniu B wykonano 109 LK z podobnymi wynikami (10/27 vs 15/26, p=0,003). W obu badaniach całkowity zbiór komórek CD34/kg był dwukrotnie wyższy w grupie G-CSF plus GM-CSF (18,3 x 10(6) w badaniu A i 15,85 x 10(6) w badaniu B) niż w grupie G- Grupa CSF (9 x 10(6) w badaniu A i 8,1 x 10(6) w badaniu B), istotna różnica obserwowana tylko w przypadku szpiczaka mnogiego, bez istotnej różnicy pod względem zmobilizowanych komórek szpiczaka między G-CSF i GM- Grupy CSF.
Przeprowadziliśmy prospektywne randomizowane badanie kliniczne w celu oceny skuteczności mobilizacji filgrastymu, lenograstymu i molgramostymu po schemacie chemioterapii specyficznym dla choroby.
Mobilizacja składała się z dużej dawki cyklofosfamidu w 45 przypadkach (44%) i cisplatyny/ifosfamidu/etopozydu lub winblastyny w 22 (21%), a następnie randomizacji do filgrastymu lub lenograstymu lub molgramostymu w dawce 5 μg/kg/dobę. Zrandomizowano stu trzech pacjentów, a 82 (79%) wykonało aferezę. Czterdziestu czterech (43%) pacjentów było poddanych chemioterapii, podczas gdy 59 (57%) było wstępnie leczonych. Przeprowadzono medianę liczby jednej aferezy na pacjenta (zakres 1-3). Mediana liczby komórek CD34+ uzyskanych po mobilizacji wyniosła 8,4 x 10(6)/kg w ramieniu filgrastymu w porównaniu z 5,8 x 10(6)/kg w ramieniu lenograstymu i 4,0 x 10(6)/kg w ramieniu molgramostymu (P =0,1).
Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę dla mediany liczby dni podawania czynnika wzrostu na korzyść lenograstymu (12 dni) w porównaniu z filgrastymem (13 dni) i molgramostymem (14 dni) (P<0,0001) oraz dla podgrupy pacjentów chemonaive (12 dni). dni) w porównaniu z pacjentami wcześniej leczonymi (14 dni) (P<0,001). Podsumowując, wszystkie trzy czynniki wzrostu były skuteczne w mobilizowaniu komórek progenitorowych krwi obwodowej bez statystycznie istotnej różnicy między liczbą komórek CD34+ a różnymi schematami, a czas do aferezy jest prawdopodobnie zakłócony przez różne schematy mobilizacji.
Celem tego niekontrolowanego, prospektywnego badania klinicznego było zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa podawania molgramostymu pacjentom z ciężką sepsą.
Badanymi byli 20 krytycznie chory, mechanicznie wentylowani pacjenci z ciężką sepsą na uniwersyteckim oddziale intensywnej terapii (OIOM). Molgramostim 300 μg sc podawano co 12 godzin przez 3 dni. Leczenie ciężkiej sepsy było również stosowane zgodnie ze wskazaniami medycznymi. Żadne zdarzenia niepożądane (kliniczne lub chemia surowicy) nie zostały uznane za związane z lekiem. Temperatura (p = 0,334) i wskaźnik PaO2/FiO2 (tętnicze ciśnienie tlenu/frakcja tlenu wdechowego) (p = 0,178) nie uległy istotnej zmianie. Całkowita liczba leukocytów i neutrofili znacznie wzrosła (p < 0,001) podczas podawania leku.
Uproszczona skala oceny ostrej fizjologii II (SAPS II) nie była istotnie podwyższona (p = 0,955), ale wystąpił statystycznie istotny spadek (p = 0,006) w wyniku oceny niewydolności narządów związanych z sepsą (SOFA). Prawdopodobieństwo zgonu nie różniło się statystycznie w porównaniu ze śmiertelnością w 28. dobie i śmiertelnością ogólną (odpowiednio p = 0,238 i 0,700). Wystąpiły statystycznie istotne spadki (p < 0,01) czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa), TNF-RII i interleukiny-2 (IL-2) oraz wzrost poziomu TNF-RI między rozpoczęciem badania a dniem 3 Średni czas pobytu na OIT wynosił 40,2 +/- 7,7 dnia.
PRE-GMP rHu GM-CSF, Molgramostim-Leukoma |
|||
04-RHUGM-CSF-7A10 | Gentaur Genprice | 300 µg | 385 EUR |
Molgramostim (rHuGM-CSF) |
|||
rHuGM-CSF | Amyotop | 300µg/vial | 249 EUR |
rHu GM-CSF |
|||
AK9707-0005 | Akron Biotech | 5µg | Ask for price |
rHu GM-CSF |
|||
AK9707-0020 | Akron Biotech | 20µg | Ask for price |
rHu GM-CSF |
|||
AK9707-0100 | Akron Biotech | 100µg | Ask for price |
rHu GM-CSF |
|||
AK9707-1000 | Akron Biotech | 1mg | Ask for price |
Mouse GM-CSF ELISA Kit, 96 tests, Quantitative |
|||
MGM-CSF-100 | Alpha Diagnostics | 1 kit | 482 EUR |
Human GM-CSF ELISA Kit, 96 tests, Quantitative |
|||
HGM-CSF-100 | Alpha Diagnostics | 1 kit | 482 EUR |
GM-CSF |
|||
E21-003 | EnoGene | 10ug | 343 EUR |
GM-CSF |
|||
E21-J46 | EnoGene | 10ug | 343 EUR |
GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) GMP, CF |
|||
PR15123CF | Neuromics | 50 ug | 1889 EUR |
Filgrastim (rHuG-CSF) |
|||
rHuG-CSF | Amyotop | 300µg/vial | 225 EUR |
rHu G-CSF |
|||
AK8270-0002 | Akron Biotech | 2µg | Ask for price |
rHu G-CSF |
|||
AK8270-0010 | Akron Biotech | 10µg | Ask for price |
rHu G-CSF |
|||
AK8270-0100 | Akron Biotech | 100µg | Ask for price |
rHu G-CSF |
|||
AK8270-1000 | Akron Biotech | 1mg | Ask for price |
GM-CSF, Human |
|||
HY-P7016A | MedChemExpress | 50ug | 441 EUR |
GM-CSF, Mouse |
|||
HY-P7361 | MedChemExpress | 50ug | 497 EUR |
GM-CSF/CSF2 |
|||
E21-C79 | EnoGene | 10ug | 343 EUR |
His-GM-CSF |
|||
E13-010-1 | EnoGene | 10μg | 291 EUR |
His-GM-CSF |
|||
E13-010-2 | EnoGene | 50μg | 700 EUR |
GM - CSF Human |
|||
PR27068 | Neuromics | 2 ug | 191 EUR |
GM - CSF Rat |
|||
PR27071 | Neuromics | 2 ug | 148 EUR |
GM - CSF Sf9 |
|||
PR27072 | Neuromics | 2 ug | 148 EUR |
GM - CSF Mouse |
|||
PR27074 | Neuromics | 2 ug | 191 EUR |
GM-CSF, Human |
|||
LF-P0278 | Abfrontier | 10 ug | 270 EUR |
GM-CSF, Human |
|||
LF-P0278A | Abfrontier | 100 ug | 1811 EUR |
anti-GM-CSF |
|||
YF-PA11125 | Abfrontier | 100 ug | 403 EUR |
GM-CSF Antibody |
|||
5100-100 | Biovision | 316 EUR | |
GM-CSF Antibody |
|||
5100-30T | Biovision | 146 EUR | |
GM-CSF Antibody |
|||
5101-100 | Biovision | 316 EUR | |
GM-CSF Antibody |
|||
5101-30T | Biovision | 146 EUR | |
GM-CSF antibody |
|||
70-GR30 | Fitzgerald | 50 ug | 298 EUR |
GM-CSF protein |
|||
30R-AG014 | Fitzgerald | 5 ug | 133 EUR |
GM-CSF protein |
|||
30R-AG016 | Fitzgerald | 50 ug | 529 EUR |
GM-CSF protein |
|||
30R-AG022 | Fitzgerald | 20 ug | 273 EUR |
GM-CSF antibody |
|||
70R-GR026 | Fitzgerald | 50 ug | 273 EUR |
rHu GM-SCF (cGMP) |
|||
AK8341-0150 | Akron Biotech | 150ug | Ask for price |
rHu GM-SCF (cGMP) |
|||
AK8341-0200 | Akron Biotech | 200ug | Ask for price |
GMP IL4, 50µg |
|||
04-GMP-HU-IL4-50UG | Gentaur Genprice | 50µg | 483 EUR |
rHu G-CSF (cGMP) |
|||
AK8248-0300 | Akron Biotech | 300ug | Ask for price |
rHu G-CSF (cGMP) |
|||
AK8248-0330 | Akron Biotech | 330ug | Ask for price |
Recombinant Human GM-CSF |
|||
SJA01-03 | Cusabio | 10µg/vial | 285 EUR |
GM-CSF Polyclonal Antibody |
|||
ES8638-100ul | ELK Biotech | 100ul | 279 EUR |
GM-CSF Polyclonal Antibody |
|||
ES8638-50ul | ELK Biotech | 50ul | 207 EUR |
GM-CSF, Rhesus Macaque |
|||
HY-P7184 | MedChemExpress | 10ug | 234 EUR |
Mouse GM-CSF Antibody |
|||
32865-05111 | AssayPro | 150 ug | 261 EUR |
Human GM-CSF Antibody |
|||
32934-05111 | AssayPro | 150 ug | 261 EUR |
Polyclonal GM-CSF Antibody |
|||
APR00257G | Leading Biology | 0.1mg | 484 EUR |
Polyclonal GM-CSF Antibody |
|||
APR00258G | Leading Biology | 0.1mg | 484 EUR |
Polyclonal GM-CSF Antibody |
|||
APR00259G | Leading Biology | 0.05mg | 484 EUR |
GM - CSF Human Pichia |
|||
PR27070 | Neuromics | 2 ug | 148 EUR |
GM-CSF (17-31) |
|||
5-01233 | CHI Scientific | 4 x 1mg | Ask for price |
GM-CSF (96-112) |
|||
5-01234 | CHI Scientific | 4 x 1mg | Ask for price |
GM-CSF Polyclonal Antibody |
|||
ABP58647-003ml | Abbkine | 0.03ml | 158 EUR |
GM-CSF Polyclonal Antibody |
|||
ABP58647-01ml | Abbkine | 0.1ml | 289 EUR |
GM-CSF Polyclonal Antibody |
|||
ABP58647-02ml | Abbkine | 0.2ml | 414 EUR |
Human GM-CSF Protein |
|||
abx060156-100ug | Abbexa | 100 ug | 578 EUR |
Human GM-CSF Protein |
|||
abx060239-100ug | Abbexa | 100 ug | 578 EUR |
Human GM-CSF Protein |
|||
abx060789-20ug | Abbexa | 20 ug | 453 EUR |
GM-CSF Blocking Peptide |
|||
20-abx064143 | Abbexa |
|
|
Anti-GM-CSF antibody |
|||
STJ98113 | St John's Laboratory | 100 µl | 234 EUR |
Anti-GM-CSF antibody |
|||
STJ98701 | St John's Laboratory | 200 µl | 197 EUR |
anti- GM-CSF antibody |
|||
FNab03520 | FN Test | 100µg | 548.75 EUR |
GM-CSF Polyclonal Antibody |
|||
46884-100ul | SAB | 100ul | 252 EUR |
GM-CSF Polyclonal Antibody |
|||
46884-50ul | SAB | 50ul | 187 EUR |
GM-CSF, human recombinant |
|||
P1012-.01 | ApexBio | 10 µg | 313 EUR |
GM-CSF, human recombinant |
|||
P1012-.1 | ApexBio | 100 µg | 1017 EUR |
GM-CSF, human recombinant |
|||
P1012-1 | ApexBio | 1 mg | 4226 EUR |
GM-CSF, murine recombinant |
|||
P1013-.01 | ApexBio | 10 µg | 313 EUR |
GM-CSF, murine recombinant |
|||
P1013-.1 | ApexBio | 100 µg | 1017 EUR |
GM-CSF, murine recombinant |
|||
P1013-1 | ApexBio | 1 mg | 4226 EUR |
GM-CSF, rat recombinant |
|||
P1014-.1 | ApexBio | 100 µg | 1017 EUR |
GM-CSF, rat recombinant |
|||
P1014-1 | ApexBio | 1 mg | 4852 EUR |
GM-CSF (17-31) |
|||
H-3436.0001 | Bachem | 1.0mg | 441 EUR |
GM-CSF (17-31) |
|||
H-3436.0005 | Bachem | 5.0mg | 1675 EUR |
GM-CSF (96-112) |
|||
H-3442.0001 | Bachem | 1.0mg | 466 EUR |
GM-CSF (96-112) |
|||
H-3442.0005 | Bachem | 5.0mg | 1772 EUR |
rec GM-CSF (murine) |
|||
H-7380.0005 | Bachem | 5.0µg | 264 EUR |
rec GM-CSF (murine) |
|||
H-7380.0010 | Bachem | 10.0µg | 381 EUR |
rec GM-CSF (murine) |
|||
H-7380.0020 | Bachem | 20.0µg | 724 EUR |
Anti-GM-CSF antibody |
|||
PAab03520 | Lifescience Market | 100 ug | 386 EUR |
Anti-GM-CSF (2G9) |
|||
YF-MA12564 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (1D6) |
|||
YF-MA12565 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (3A6) |
|||
YF-MA12566 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (3G3) |
|||
YF-MA12567 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (3F7) |
|||
YF-MA12568 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (2A8) |
|||
YF-MA12569 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (3G10) |
|||
YF-MA12570 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (2G5) |
|||
YF-MA12571 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (3B4) |
|||
YF-MA12572 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (2E11) |
|||
YF-MA12573 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (2C5) |
|||
YF-MA12574 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Anti-GM-CSF (1E12) |
|||
YF-MA12575 | Abfrontier | 100 ug | 363 EUR |
Recombinant Human GM-CSF |
|||
SJA01-04 | Amyotop | 50µg/vial | 705 EUR |
Recombinant Mouse GM-CSF |
|||
SJF05-01 | Amyotop | 10µg/vial | 256 EUR |
Recombinant Mouse GM-CSF |
|||
SJF05-02 | Amyotop | 50µg/vial | 575 EUR |
GM-CSF, human recombinant |
|||
4100-10 | Biovision | 256 EUR | |
GM-CSF, human recombinant |
|||
4100-100 | Biovision | 729 EUR | |
GM-CSF, human recombinant |
|||
4100-1000 | Biovision | 3312 EUR |
Podsumowując, podawanie molgramostymu może nie wpływać na chemię surowicy i wskaźnik PaO2/FiO2, może obniżyć wynik SOFA, ale nie daje znaczących korzyści klinicznych pod względem wyników leczenia pacjentów w porównaniu z prawdopodobieństwem zgonu. Może również wpływać na poziomy kompleksów TNF-alfa, TNF-RI i TNF-RII w surowicy. Zmiany te można przypisać naturalnemu przebiegowi klinicznemu sepsy lub zastosowanej terapii